Vaproic acid (VPA) is an antiepileptic drug, but has risks of teratogenicity and hepatotoxicity. VPA's metabolites posessing a terminal double bond causes hepatotoxicity. To avoid toxic metabolites, cyclic analogue was designed and evaluated. alpha-Fluoro-VPA hydroxamic acid was found to be a nonteratogenic compound. The optimized compound 11 showed good CNS penetration, in vivo efficacy, and safety profile.
バプロ酸は、GABAトランスアミナーゼを阻害することにより抑制性シナプスにおけるGABA量を増加させ抗癲癇作用を発揮する。しかし、重篤な肝毒性と催奇形性のリスクがある為に使用には厳しい制限がある。催奇形性は化合物原体にそのリスクがあり、代謝物として末端オレフィン、ジエンが生成し、肝毒の原因となっている。これらの構造起因の毒性を回避する為に、最適化検討を行った。α位にフッ素を導入して催奇形性作用を抑制、カルボン酸をカルボキサミドに変換しても活性は維持、また環状にする事で毒性代謝物の生成を抑制した。得られた化合物11は中枢移行性も良好でインビボ薬効を示した。
LH-RH is one of GPCRs. Non peptide orthosteric LH-RH antagonists usually has CAD structures looks like mimicked by beta turn motif. These paper disclosed thienopyrimidines and quinazolines as low molecular weight allosteric agonists and terphenyl antagonists. Generally, it is difficult to find agonists of LH-RH for LH-RHR, so that an allosteric type is sometimes advantageous.
ゴナドトロピンLHRHの低分子リガンドといえば、βターンミミックしたアミン性リガンドがオルソステリックな拮抗薬がよく知られているが、ここではキナゾリンやチエノピリミジンのようなアロステリック作動薬を見出し、さらにそのラベル化したリガンドを用いてターフェニルタイプのアロステリックな拮抗薬を見出している。アロステリックリガンドの特徴は、通常、オルソステリックなリガンドでは拮抗薬しか見出されないようなタイプでも作動薬をとる事が可能なので、GLP1のようにクラスBのリガンド探索で発見/研究展開される場合があり、mGluRのように選択性獲得に優れているケースもある。ライデン大学は以前にもアデノシン受容体のアロステリックタイプのリガンドを報告していた。
FBDD's review. This paper shows 23 published FBDD studies that describe how low molecular weight fragments are being identified and efficiently transformed into higher molecular weight drug candidates.