cancel
Showing results for 
Search instead for 
Did you mean: 
tfujimoto
Contributor

mGluR2 Positive Allosteric Modulators / Pfizer

Positive allosteric modulators of mGluR2 may offer an advantage over mGluR2 agonists as potentially selective tools to gain a clear understanding of the mGluR2 subtype, and allow for cemotype diversity without the structural restrictions imposed by the agonist binding pocket. Additional advantages may include less receptor desensitization, and upregulation of receptor-mediated effects only when the receptor is stimulated by either naturally released or exogenous agonists. Pfizer's researchers get a compound 1 as a hit, but the analytical evaluation of the original sample and retrial of the original synthesis revealed the collect structure is not open-chain 1 but cyclic carbamate 3. The synthetic strategy was improved as shown in scheme 2, and then library synthesis was underwent guided by in silico parameters for CNS drugs. These efforts gave the comopound 17, which has a single digit nanomolar potency, low CYP inhibition, hERG inhibition, good MDR permeability, low Pgp potential, but high metabolic instability, high cLog P and melting point below room temperature. Pfizer's chemists strategy to address these issues was to introduce an ionizable center and/or increase the polarity, and to replace the alkylether moiety with metabolically stable groups. In this case, the latter approach was successful, and they obtained orally available lead compounds 38 and 44.
フェーズ2開発中のmGlu2/3作動薬LY2140023が抗不安作用を示し、統合失調症の陰性、陽性症状の両方を改善しうる事から、クラスCのGPCRのmGluRは精神疾患治療薬として注目を集めている。とりわけ、ポジティブアロステリックモジュレーターは、作動薬に比べてサブタイプ選択性獲得が容易となり、作動薬結合サイトのSARの制限を受けないといったメリットがあり、受容体の脱感作の影響も小さく、内因性リガンドによって刺激を受けた時のみアップレギュレーションを受けるといった特徴を持つ。ファイザーの研究者は、当初ヒット化合物の1に注目したが、各種スペクトル解析と再合成の結果、オープンチェーンタイプの1ではなく、環状カーバメートの3が真の構造で、これに活性がある事を確認した。この化合物は、中枢薬に求められるインシリコパラメーターを満たしており、リガンド効率も高く、MDR膜透過性試験などで良好な値を示した。そこで、このヒット化合物を基に、別合成プロトコールを構築、中枢薬に求められるプロファイルを満たす化合物をライブラリー合成し、5nMの強力な活性と、分子量317と低分子で、4CYP阻害、hERG阻害に懸念が低く、MDR膜透過性に問題のない化合物17を見出した。この化合物は、脂溶性が高く、代謝安定性が低く、融点が室温以下という問題を抱えていた。この問題解決の為に、イオン化できるアミンを導入して極性を上げるか、アルキルエーテル部分を芳香環に変換する二つの方針をとった。前者では、期待した物性改善はされたが活性が減弱した。一方で、後者のアプローチでは、代謝安定性は改善し、経口吸収性を示す化合物38、44を見出し、メタンフェタミン誘起自発運動量低下作用を確認した。溶解度の低さと脂溶性の高さがまだ問題で、ビフェニル部分をヘテロ環に変換すると、活性が減弱する為、まだ十分な化合物とはいえず、さらなる最適化検討の報告が期待される。
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6TF9-4VV2NH2-3-1&_cdi=5221&_user=2645672&_o...

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

MK-7009 Related Phosphorous Acid Analogs as HCV NS3 Protease Inhibitors / Merck

he first-in-class HCV NS3 inhibitor, BILN-2061 achieved clinical proof of concept, however, discontinued due to cardiac toxicity. Merck's researchers optimized both the peptide backbone and P1 carboxylate region, and they discovered P2-P4 macrocycle MK-7009, a potent inhibitor bearing a cyclopropylsulfonamide in P1. Here, they reported SAR of P2-P4 macrocyles bearing a phosphonic or phosphinic moiety as a replacement of the P1 carboxylic acid functionality. Phosphonic acids, classified as non-planar bioisosteric surrogates of the carboxylic acid function, can be involved both in electrostatic interactions and hydrogen bonds. The carboxylic acid 2 and diethyl phosphonates 11 and 12 showed modest potency, but phosphorous acids 13 and 14 provided a dramatic increase in activity. Especially, the methyl-phosphinate analogues 15 were very potent (Ki = 2 nM) with 1000 fold increase compared to 12 and 13. Furthermore, this compound showed sub-micromolar potency in the replication assay, and no shift between FCS and NHS. Interestingly, pKa values of these phosphonates and phosphinate are the closest within the series to those of the carboxylic acid. The synthetic strategy of phosphorous moiety is also noteworthy.
NS3プロテアーゼ阻害薬は有望な C型肝炎治療薬であり、実際にBILN-2061によって臨床試験でPOCが取得された。しかしながら、この化合物は心毒性リスクの為に開発を中止しており、このような毒性を回避する為に、βストランドペプチドミミック構造とP1のカルボン酸部分を変換するデザインが検討されてきた。このような背景の元、メルクではP2-P4部分をマクロサイクルで閉環し、カルボン酸部分をシクロプロピルスルホンアミドにしたMK-7009を見出し、現在、フェーズ2開発中である。本報では、カルボン酸アイソスターとしては利用される事がかなりレアなホスホン酸、ホスフィン酸を検討している。これらは、非平面構造で静電的相互作用と水素結合能を有するアイソスターとして機能しうる。カルボン酸やリン酸エステルではマイクロモルオーダーの活性しか示さないものの、ホスホン酸を有する13, 14はドラマティックに活性は向上、8乗オーダーを示した。これらの化合物は細胞系のウシ胎仔血清とヒト血清での複製活性に差があった。一方で、ホスフィン酸15はインビトロ結合活性は2 nMとカルボン酸やエステルタイプより1000改善し、複製活性にシフト差はなかった。ホスホン酸、ホスフィン酸はカルボン酸と同等のpKa値を示す事から、これらのSARを説明する事ができる。一連のリン酸誘導体合成法は、あまり見慣れないものだけに、参考にできる。

http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6TF9-4VVR1TF-1-1&_cdi=5221&_user=2645672&_o...

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

Nucleophilic displacements of non-racemic α-trifluoromethyl benzylic triflates / Merck

Recently, Merck disclosed the process synthesis of odanacatib (MK-0822) as a cathepsin K inhibitor, now developed in Phase-III.  The key step was formation of trifluoroethylamine as amide-bioisoster by nucleophilic   reaction of alpha-trifluoromethyl benzylic triflates with amine. This coupling was applied for a variety of a trifluoromethyl benzylic triflates with a range of nucleophiles including amines, carboxylates, thiols, and malonates.
メルクは世界に先駆けてカテプシンK阻害薬オダナカチブ(MK-0822)をフェーズ3開発中であり、この化合物はアミドアイソスターのトリフルオロエチルアミンが代謝安定性改善の為のデザインの鍵の一つとなっていた。最近、プロセス合成として、トリフルオロエチルアミンをトリフルオロメチルベンジルトリフラートにアミンを求核的に反応させるという手法を報告した。ここでは、さらに、この手法を求核剤をアミン、カルボン酸、チオール、マロネートにまで応用して、光学活性体にも適用が可能。原料は、トリフルオロメチルケトンを還元しても供給でき、光学活性体でなければアルデヒドやケトンにTMSOCF3、TBAFを作用させる方法でも合成可能と考えられる。光学活性種に関わらず、トリフルオロメチル基の有効な導入方法として参考にできる。
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6THR-4V761YM-4-T&_cdi=5289&_user=2645672&_o...

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

a Novel Potent Anticonvulsant Derivative of a Cyclic Analogue of Valproic Acid / Hebrew Univ.

Vaproic acid (VPA) is an antiepileptic drug, but has risks of teratogenicity and hepatotoxicity. VPA's metabolites posessing a terminal double bond causes hepatotoxicity. To avoid toxic metabolites, cyclic analogue was designed and evaluated. alpha-Fluoro-VPA hydroxamic acid was found to be a nonteratogenic compound. The optimized compound 11 showed good CNS penetration, in vivo efficacy, and safety profile.

バプロ酸は、GABAトランスアミナーゼを阻害することにより抑制性シナプスにおけるGABA量を増加させ抗癲癇作用を発揮する。しかし、重篤な肝毒性と催奇形性のリスクがある為に使用には厳しい制限がある。催奇形性は化合物原体にそのリスクがあり、代謝物として末端オレフィン、ジエンが生成し、肝毒の原因となっている。これらの構造起因の毒性を回避する為に、最適化検討を行った。α位にフッ素を導入して催奇形性作用を抑制、カルボン酸をカルボキサミドに変換しても活性は維持、また環状にする事で毒性代謝物の生成を抑制した。得られた化合物11は中枢移行性も良好でインビボ薬効を示した。

http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm900017f

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

LH-RHR Allosteric Agonists and Antagonists / Leiden Univ.

LH-RH is one of GPCRs. Non peptide orthosteric LH-RH antagonists usually has CAD structures looks like mimicked by beta turn motif. These paper disclosed thienopyrimidines and quinazolines as low molecular weight allosteric agonists and terphenyl antagonists. Generally, it is difficult to find agonists of LH-RH for LH-RHR, so that an allosteric type is sometimes advantageous.

ゴナドトロピンLHRHの低分子リガンドといえば、βターンミミックしたアミン性リガンドがオルソステリックな拮抗薬がよく知られているが、ここではキナゾリンやチエノピリミジンのようなアロステリック作動薬を見出し、さらにそのラベル化したリガンドを用いてターフェニルタイプのアロステリックな拮抗薬を見出している。アロステリックリガンドの特徴は、通常、オルソステリックなリガンドでは拮抗薬しか見出されないようなタイプでも作動薬をとる事が可能なので、GLP1のようにクラスBのリガンド探索で発見/研究展開される場合があり、mGluRのように選択性獲得に優れているケースもある。ライデン大学は以前にもアデノシン受容体のアロステリックタイプのリガンドを報告していた。

http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/73/2/518.pdf

http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm801561h

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

Hair Growth Stimulator of Thienyl Pyrazole CB1 Inverse Agonists / Warwick, Cambridge Univ.

The thienyl substituted pyrazole CB1 inverse agonist 3, closely similar to rimonabant, displayed hair growth stimulator as well as anti-obesity in animal models.
CB1逆作動薬がインビボで抗肥満作用のみならず発毛作用を示したという興味深い報告。構造はリモナバントのベンゼン環をアイソスターのチオフェン環に変換しただけ。
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6TF9-4VVR1TF-4-1&_cdi=5221&_user=2645672&_o...

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

Alkyl-bridged Arylquinoline PDE4 Inhibitors / Merck

Fluorination of benzyl moieties significantly improved pharmacokinetics profile. Their synthetic strategies are also fascinating.
ベンジルタイプをフッ素で4級化すると、薬物動態が劇的に改善している。合成法もなかなか魅力的で参考にしたい。
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6TF9-4VXMPM7-T-3&_cdi=5221&_user=2645672&_orig=browse&_coverDate=03/26/2009&_sk=999999999&view=c&wchp=dGLbVlz-zSkzV&md5=5a3d7fcbabe93a0636eb34eb18e85f0b&ie=/sdarticle.pdf

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

2-Phenylquinazolin-4(3H)-one, Highly Selective and Potent PDE5 inhibitors / Chinese Academy

A new class of PDE5 inhibitors was disclosed. The drug design is merging of different chemotypes. Sophoflavescenol, one of flavanols as natural products, shows potent PDE5 inhibition. Sildenafil (Viagra) is the first-in-class approved PDE5 inhibitor. The left moiety of sophofravescenol was combined with the right moiety of Viagra. The resulting 2-phenylquinazolin-4(3H)-one series has a good potency for PDE5. Especially, the compound 11b has a single digit nanomolar potency and significant selectivity for PDE6, which is the main reason for Viagra's side effect of visual disturbance. Furthermore, the compound 11b demonstrated the same level of efficacy in comparison with sildenafil in rat erection model in vivo.
性機能障害治療薬として発売されたPDE5阻害薬シルデナフィル(バイアグラ)は、PDE6との選択性が低く、これが副作用としての視覚障害の原因になっている。より安全性の高いPDE5阻害薬には、高選択的化合物が求められいる。PDE5阻害薬には、天然物のフラバノールに活性がある事が知られており、その一つであるソホフラベセノールは13 nMの活性を示す。そこで、この化合物の右側部分をバイアグラの左側部分と融合させ、新規ケモタイプフェニルキナゾキノン化合物をデザインして合成した。一連の化合物はPDE5に対して高い活性を示し、そのうちの一つである化合物11bは6nMの強力な活性とPDE6に対して1700倍以上の選択性を示した。この化合物はインビボでもバイアグラと同等の薬効を示した。異なる二つのケモタイプを融合させて選択性という共通の課題を克服した好例として参考にできる。
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6TF9-4VY2C66-4-1&_cdi=5221&_user=2645672&_o...

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

Highly Bioavailable Pyrimidine Adenosine A2A R Antagonists / Vernalis

This paper showed a fascinating drug design of simplifying and morphing of scaffold. The anti-malarial compound mefloquine 2 bearing quinoline scaffold showed severe neuropsychiatric side-effects. Mefloquine was screened for off-target 81 receptors and enzymes, so that strong binding was only observed to bovine striatal adenosine R. Their optimization effort led to the discovery of V2006/BIIB-014 3, a novel A2A R antagonist bearing a fused ring triazolopyrimidine core. Surprisingly, the synthetic intermediate 4 as a single ring pyrimidine core also showed A2A potency. These related simplified compounds have good ligand efficiency (LE = 0.37-0.39). Vernalis's chemists hypothesised that pai-electrons of aromatic nitro group were adopting a "pseudo-ring" binding orientation which was co-planar with the pyrimidine scaffold, mimicking the "A" ring of the triazolopyrimidine scaffold. The final scaffold morphing is a reverse-amide change and deleting a nitro group which maintained electro-deficient pyrimidine ring and pseudo-ring property. The resulting designed pyrimidine-4-carboxamides has superior potency to the previous core (LE = 0.47). The compound 37 has good potency in vitro and in vivo, selectivity, solubility, and negligible a variety of CYP inhibitions.
ベルナリスの研究者の母核変換のアプローチは、いくつか面白い点がある。抗マラリア薬であるキノリン系化合物メフロキンが神経精神異常を副作用として示す事に着目、その原因を調べるべくオフターゲット81種類をアッセイしたところ、アデノシンにのみ強力な活性を示した事から、フォワードファーマコロジー的にスタートした。最適化の結果、二環性トリアゾロピリミジンとして選択的アデノシン拮抗薬V2006/BIIB-014を見出した。また、トリアゾロピリミジンの合成中間体である単環のニトロピリミジンアミド4に活性がある事を確認した。2環から単環に低分子化した為にそのリガンド効率は0.37-0.39と優れていた。ベルナリスの研究者は、ニトロ基とアミドのNHの分子内水素結合による「シュードリング」を形成、これがトリアゾロピリミジンのトリアゾロ環をミミックしていると考えた。この仮説の元に、π性を損なわなず、ニトロ基による電子欠損性を保持して動態面をケアする変換として、ニトロ基を除去してアミドをリバースアミドにした。結果として、活性は向上、リガンド効率は0.47にまで改善した。物性改善を指向して、活性が落ちない位置にヘテロ原子を導入する方法としてベンゼン環を種々のヘテロ環に変換した結果、1.7nMの強力な活性を示し、溶解度が向上、サブタイプ選択性も良好で、CYP阻害に問題がなく、0.3 mg / kgから薬効を示したピリジンを有する化合物37を見出した。
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6TF9-4VYXMJ5-2-3&_cdi=5221&_user=2645672&_o...

0 Kudos
tfujimoto
Contributor

Transforming Fragments into Candidates / LACDR

FBDD's review. This paper shows 23 published FBDD studies that describe how low molecular weight fragments are being identified and efficiently transformed into higher molecular weight drug candidates.

http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6T64-4VYP9CN-1-1&_cdi=5020&_user=2645672&_o...

0 Kudos